Thuốc giảm cholesterol của Novartis thất bại: Cuộc đua Lp(a) trị giá hàng tỷ USD đứng trước bước ngoặt

Một trong những cuộc đua phát triển thuốc tim mạch được kỳ vọng lớn nhất của ngành dược vừa xuất hiện một bước ngoặt đáng chú ý. Pelacarsen, thuốc điều trị cholesterol Lp(a) do Novartis phát triển cùng Ionis Pharmaceuticals, đã làm giảm đáng kể loại cholesterol được xem là có hại trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối, nhưng không đạt mục tiêu quan trọng về giảm các biến cố tim mạch.

Thông tin này lập tức gây chấn động nhóm cổ phiếu dược phẩm và đặt ra câu hỏi lớn đối với một thị trường được giới phân tích kỳ vọng có thể mang lại doanh thu hàng tỷ USD mỗi năm.

Điều đáng chú ý là thất bại của pelacarsen không chỉ ảnh hưởng tới Novartis. Các chương trình thuốc Lp(a) đang được phát triển bởi những tập đoàn lớn như Amgen và Eli Lilly cũng đứng trước mức độ bất định cao hơn.

Pelacarsen thất bại dù đã làm giảm cholesterol Lp(a)

Novartis cho biết pelacarsen đã làm giảm một dạng cholesterol đặc biệt có liên quan đến nguy cơ tim mạch trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối. Tuy nhiên, mức giảm Lp(a) này không chuyển thành sự cải thiện đáng kể về các kết quả tim mạch.

Đây là điểm khiến kết quả thử nghiệm trở nên đặc biệt quan trọng.

Trong nghiên cứu thuốc tim mạch, việc một loại thuốc làm thay đổi một chỉ dấu sinh học không đồng nghĩa với việc bệnh nhân chắc chắn được hưởng lợi về mặt lâm sàng. Trường hợp pelacarsen đang trở thành ví dụ điển hình cho khoảng cách giữa giảm cholesterol trên xét nghiệm và giảm nguy cơ đau tim, đột quỵ hoặc các biến cố tim mạch nghiêm trọng.

Novartis cho biết hơn 8.000 bệnh nhân đã tham gia thử nghiệm và được điều trị theo tiêu chuẩn chăm sóc tối ưu.

Kết quả đầy đủ dự kiến sẽ được trình bày tại một hội nghị y khoa trong thời gian tới. Vì vậy, thị trường hiện vẫn thiếu nhiều dữ liệu quan trọng, đặc biệt là mức độ pelacarsen làm giảm Lp(a), cũng như mức độ thay đổi nguy cơ tim mạch trong từng nhóm bệnh nhân.

Vì sao Lp(a) được ngành dược đặt nhiều kỳ vọng?

Lp(a), viết tắt của lipoprotein(a), là một loại lipoprotein có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

Lp(a) được phát hiện từ năm 1963. Các nghiên cứu sau đó cho thấy nồng độ Lp(a) cao có thể liên quan đến quá trình hình thành mảng xơ vữa trong động mạch và các cơ chế liên quan đến đông máu.

Đáng chú ý, gần 50 năm sau khi Lp(a) được phát hiện, các nhà nghiên cứu nhận thấy những người có nồng độ Lp(a) cao có nguy cơ đau tim cao hơn đáng kể.

Một đặc điểm khiến Lp(a) đặc biệt hấp dẫn đối với ngành dược là yếu tố này chịu ảnh hưởng rất lớn từ di truyền.

Khác với cholesterol LDL – vốn có thể chịu ảnh hưởng tương đối rõ từ chế độ ăn uống, cân nặng và hoạt động thể chất – nồng độ Lp(a) trong cơ thể một người phần lớn được quyết định bởi yếu tố di truyền và tương đối ít thay đổi trước các biện pháp điều chỉnh lối sống.

Điều này tạo ra một khoảng trống điều trị lớn.

Hiện chưa có phương pháp điều trị nhắm mục tiêu Lp(a) nào được phê duyệt rộng rãi để trực tiếp giải quyết vấn đề này. Vì vậy, một loại thuốc có thể vừa giảm Lp(a), vừa chứng minh được khả năng giảm đau tim và đột quỵ sẽ có tiềm năng thương mại rất lớn.

Thất bại của Novartis làm lung lay giả thuyết Lp(a)

Các nhà phân tích của Citi cho rằng kết quả của pelacarsen làm suy yếu nhưng chưa bác bỏ giả thuyết Lp(a).

Đây là một điểm rất quan trọng.

Thất bại của một loại thuốc không nhất thiết chứng minh rằng toàn bộ cơ chế sinh học mà thuốc nhắm tới là sai. Có nhiều nguyên nhân khiến một thử nghiệm lâm sàng không đạt mục tiêu, từ mức độ giảm chỉ dấu sinh học chưa đủ lớn, thời gian theo dõi, lựa chọn bệnh nhân, thiết kế nghiên cứu cho tới việc thuốc không tác động đúng vào cơ chế gây bệnh như kỳ vọng.

Do đó, câu hỏi lớn hiện nay là:

Pelacarsen thất bại vì bản thân cơ chế của thuốc chưa đủ mạnh, hay vì việc giảm Lp(a) nói chung không mang lại lợi ích tim mạch như các nhà nghiên cứu từng kỳ vọng?

Câu trả lời sẽ có ý nghĩa rất lớn đối với toàn bộ ngành dược.

Nếu vấn đề nằm ở pelacarsen, các loại thuốc khác có cơ chế mạnh hơn vẫn có cơ hội.

Nhưng nếu thử nghiệm chứng minh rằng giảm Lp(a) không tạo ra lợi ích lâm sàng đáng kể, triển vọng của cả nhóm thuốc sẽ bị ảnh hưởng nghiêm trọng.

Amgen và Eli Lilly chịu áp lực lớn hơn

Sau thông tin từ Novartis, thị trường lập tức chuyển sự chú ý sang những chương trình cạnh tranh.

Amgen đang phát triển olpasiran, trong khi Eli Lilly đang thử nghiệm lepodisiran.

Hai thuốc này sử dụng những công nghệ khác với pelacarsen và được kỳ vọng có khả năng làm giảm Lp(a) sâu hơn.

Theo các nhà phân tích của Citi, olpasiran có thể chịu tác động rõ rệt nhất từ thất bại của pelacarsen, bởi thuốc này đang theo đuổi cùng một câu hỏi lớn: liệu việc giảm Lp(a) có thể làm giảm đáng kể các biến cố tim mạch hay không.

Trong khi đó, lepodisiran được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân rộng hơn, bao gồm cả những người chưa phát triển bệnh tim mạch. Điều này có thể khiến tác động trực tiếp từ kết quả của Novartis lên chương trình của Lilly ít hơn.

Ngoài ra, mảng thuốc Lp(a) cũng có tỷ trọng nhỏ hơn trong tổng câu chuyện định giá của Eli Lilly so với vai trò của những chương trình khác trong danh mục dược phẩm của tập đoàn.

Thị trường thuốc Lp(a) có thể trị giá hàng tỷ USD

Trước khi có kết quả thử nghiệm, các nhà phân tích từng dự đoán doanh thu hàng năm cao nhất của pelacarsen có thể đạt khoảng 4-5 tỷ USD nếu thuốc chứng minh được hiệu quả.

Con số này cho thấy quy mô kỳ vọng của thị trường.

Một loại thuốc có thể kiểm soát Lp(a) hiệu quả sẽ nhắm tới nhóm bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, đặc biệt là những người có nồng độ Lp(a) cao nhưng không thể kiểm soát đáng kể yếu tố này chỉ bằng thay đổi lối sống.

Đối với Novartis, thành công của pelacarsen còn có ý nghĩa chiến lược lớn hơn.

Tập đoàn đang phải đối mặt với điều mà CEO Vas Narasimhan gọi là một “vực thẳm bằng sáng chế” nghiêm trọng trong lịch sử công ty.

Một trong những thuốc tim mạch bán chạy nhất của Novartis, Entresto, đã mất các quyền độc quyền bằng sáng chế quan trọng, trong khi một số sản phẩm bom tấn khác cũng đang tiến gần tới thời điểm phải đối mặt với cạnh tranh từ thuốc generic.

Nếu pelacarsen trở thành một sản phẩm bom tấn mới, nó có thể giúp Novartis bù đắp một phần doanh thu bị mất từ các sản phẩm cũ.

Kết quả thử nghiệm vì vậy không chỉ là một thất bại lâm sàng đơn thuần mà còn là cú hụt đối với chiến lược tăng trưởng dài hạn của tập đoàn.

Cổ phiếu các công ty dược phản ứng thế nào?

Phản ứng của thị trường cho thấy nhà đầu tư đã nhanh chóng điều chỉnh kỳ vọng.

Cổ phiếu Novartis giảm khoảng 3% trong giao dịch ngoài giờ sau khi kết quả được công bố.

Cổ phiếu Amgen từng giảm khoảng 5% trong giao dịch ngoài giờ, trong khi cổ phiếu Ionis Pharmaceuticals giảm khoảng 10%.

Đáng chú ý, cổ phiếu của NewAmsterdam Pharma, công ty có trụ sở tại Hà Lan cũng đang phát triển một phương pháp điều trị liên quan đến Lp(a), giảm khoảng 12% trong giao dịch ngoài giờ.

Diễn biến này phản ánh tâm lý thận trọng của nhà đầu tư: nếu thuốc đầu tiên trong một nhóm điều trị không chứng minh được lợi ích lâm sàng, những chương trình phía sau sẽ phải vượt qua ngưỡng kỳ vọng cao hơn.

Tuy nhiên, mức giảm cổ phiếu Novartis tương đối hạn chế cũng có thể cho thấy thị trường đã phần nào tính đến rủi ro của thử nghiệm.

Vì sao cổ phiếu Novartis không lao dốc mạnh?

Một trong những điểm đáng chú ý sau thông tin thất bại là cổ phiếu Novartis chỉ giảm khoảng 3%.

Các nhà phân tích cho rằng nhà đầu tư vốn đã kỳ vọng lợi ích của pelacarsen ở mức vừa phải thay vì một kết quả mang tính đột phá.

Barclays nhận định thị trường không đặt cược hoàn toàn vào một “kết quả cách mạng” từ thử nghiệm.

Citi cũng lưu ý rằng để đạt được mức ý nghĩa thống kê và lợi ích lâm sàng đủ thuyết phục, pelacarsen cần tạo ra mức giảm đáng kể trong các biến cố tim mạch nghiêm trọng.

Theo thông tin được dẫn lại, ngay cả mức lợi ích khoảng 13% cũng có thể mang ý nghĩa thống kê trong toàn bộ quần thể nghiên cứu. Tuy nhiên, dựa trên thông cáo ban đầu, pelacarsen dường như không đạt được ngưỡng kỳ vọng này.

Những chi tiết này vẫn cần được xác nhận bằng dữ liệu đầy đủ khi Novartis công bố tại hội nghị y khoa.

Tiêu chuẩn điều trị tốt hơn cũng khiến thử nghiệm khó thành công

Một yếu tố khác được giới phân tích đưa ra là sự cải thiện của tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân tim mạch.

Các nhà phân tích Jefferies cho rằng những tiến bộ trong điều trị hiện tại đang giúp giảm tỷ lệ biến cố tim mạch nền.

Điều này tạo ra một nghịch lý đối với các hãng dược.

Khi bệnh nhân được điều trị tốt hơn bằng statin, thuốc huyết áp, thuốc chống đông hoặc các liệu pháp tim mạch khác, số lượng biến cố còn lại trong nhóm nghiên cứu có thể giảm.

Khi đó, một loại thuốc thử nghiệm muốn chứng minh rằng nó tạo thêm lợi ích phải tạo ra hiệu quả đủ lớn để vượt qua nền điều trị hiện tại.

Hệ quả là các thử nghiệm có thể cần nhiều bệnh nhân hơn, thời gian theo dõi lâu hơn và chi phí cao hơn.

Đây là một trong những thách thức lớn đối với các chương trình thuốc tim mạch thế hệ mới.

Thuốc Lp(a) khác vẫn còn cơ hội?

Câu trả lời hiện tại là có.

Các loại thuốc Lp(a) đang được phát triển không hoàn toàn giống pelacarsen. Một số công nghệ có khả năng làm giảm Lp(a) sâu hơn và tác động theo những cơ chế khác nhau.

Đây chính là lý do các nhà phân tích William Blair cho rằng thất bại của Novartis không nhất thiết đồng nghĩa với việc cuộc đua Lp(a) kết thúc.

Những bệnh nhân có nồng độ Lp(a) ban đầu cực kỳ cao có thể vẫn là nhóm đặc biệt tiềm năng cho các thuốc mới.

Nếu các thử nghiệm của Amgen, Eli Lilly hoặc những công ty khác chứng minh được rằng mức giảm Lp(a) sâu hơn dẫn tới giảm đáng kể đau tim, đột quỵ hoặc các biến cố tim mạch, giả thuyết Lp(a) có thể được củng cố trở lại.

Ngược lại, nếu nhiều chương trình khác nhau cùng thất bại, ngành dược sẽ phải xem xét lại sâu sắc vai trò của Lp(a) trong việc phòng ngừa biến cố tim mạch.

Cuộc đua Lp(a) bước vào giai đoạn quyết định

Thất bại của pelacarsen tạo ra một ranh giới mới trong cuộc đua phát triển thuốc Lp(a).

Trước đây, trọng tâm của thị trường chủ yếu là câu hỏi: “Thuốc nào có thể giảm Lp(a) nhiều nhất?”

Sau kết quả của Novartis, câu hỏi đã thay đổi thành:

“Giảm Lp(a) bao nhiêu thì thực sự giúp bệnh nhân sống lâu hơn và giảm nguy cơ đau tim, đột quỵ?”

Đây là một câu hỏi khó hơn nhiều.

Trong phát triển thuốc, việc chứng minh một loại thuốc làm giảm một chỉ dấu sinh học thường dễ hơn chứng minh nó làm giảm các biến cố lâm sàng thực tế.

Đó cũng là lý do thất bại của pelacarsen được xem là dữ liệu khoa học quan trọng, bất kể các chương trình cạnh tranh cuối cùng thành công hay thất bại.

Một thất bại nhưng chưa phải dấu chấm hết

Thất bại của pelacarsen là cú giáng mạnh đối với Novartis và làm gia tăng rủi ro đối với toàn bộ cuộc đua thuốc Lp(a) trị giá hàng tỷ USD.

Tuy nhiên, đây chưa phải bằng chứng cuối cùng cho thấy việc nhắm mục tiêu vào Lp(a) là sai lầm.

Các thuốc thế hệ mới của Amgen, Eli Lilly và những doanh nghiệp khác vẫn có thể tạo ra kết quả khác nếu chúng có khả năng giảm Lp(a) sâu hơn hoặc được thử nghiệm trên nhóm bệnh nhân phù hợp hơn.

Điều mà thị trường cần chờ đợi lúc này là dữ liệu đầy đủ của nghiên cứu pelacarsen.

Nếu kết quả cho thấy Lp(a) giảm nhưng lợi ích tim mạch không xuất hiện ngay cả ở những bệnh nhân có mức Lp(a) cao, rủi ro đối với toàn bộ giả thuyết sẽ tăng mạnh.

Ngược lại, nếu dữ liệu cho thấy những hạn chế của pelacarsen nằm ở mức độ giảm Lp(a), thiết kế thử nghiệm hoặc một nhóm bệnh nhân cụ thể, cuộc đua vẫn còn nhiều dư địa.

Với ngành dược, đây có thể là một trong những bài kiểm tra quan trọng nhất đối với tham vọng biến một chỉ dấu sinh học thành một thị trường thuốc tim mạch quy mô hàng tỷ USD.

Câu hỏi về thuốc Lp(a) và Novartis

Lp(a) là gì?

Lp(a), hay lipoprotein(a), là một dạng lipoprotein trong máu có liên quan đến nguy cơ bệnh tim mạch. Nồng độ Lp(a) chịu ảnh hưởng lớn bởi yếu tố di truyền.

Pelacarsen có làm giảm Lp(a) không?

Có. Theo Novartis, pelacarsen đã làm giảm Lp(a) trong thử nghiệm giai đoạn cuối. Tuy nhiên, việc giảm Lp(a) không tạo ra sự cải thiện đáng kể về các kết quả tim mạch chính mà thử nghiệm hướng tới.

Thất bại của pelacarsen có nghĩa thuốc Lp(a) không hiệu quả?

Chưa thể kết luận. Thất bại của một thuốc có thể liên quan đến cơ chế, mức độ giảm Lp(a), thiết kế thử nghiệm, nhóm bệnh nhân hoặc nhiều yếu tố khác. Các chương trình sử dụng công nghệ khác vẫn có thể cho kết quả khác.

Những công ty nào đang phát triển thuốc Lp(a)?

Amgen đang phát triển olpasiran và Eli Lilly đang phát triển lepodisiran. Ngoài ra còn có nhiều công ty khác tham gia nghiên cứu các phương pháp kiểm soát Lp(a).

Vì sao Lp(a) được coi là mục tiêu lớn của ngành dược?

Lp(a) có yếu tố di truyền mạnh và tương đối ít bị ảnh hưởng bởi thay đổi lối sống. Trong khi đó, nồng độ cao có liên quan đến nguy cơ tim mạch. Vì vậy, một thuốc có thể giảm Lp(a) hiệu quả và chứng minh được lợi ích lâm sàng có thể phục vụ một thị trường bệnh nhân rất lớn.